W konsekwencji, regularnie wybuchały bunty kozackie, stawiające sobie za cel zwiększenie rejestru, oraz uzyskanie gwarancji praw, zabezpieczającej przed narzuceniem Kozakom statusu chłopskiego. Największy z buntów nastąpił w 1648 r., pod wodzą Bohdana Chmielnickiego, a osłabiona Rzeczpospolita, okazała się wobec niego bezradna. Kilka kompromitujących klęsk militarnych doprowadziło do umocnienia się buntowników na południowo-wschodnich ziemiach, nad którymi Warszawa straciła kontrolę. Przeciągająca się wojna, której żadna ze stron nie mogła rozstrzygnąć na swoją korzyść, doprowadziła do wyniszczenia ziem ukrainnych, jak również do znacznego obciążenia ekonomicznego Rzeczypospolitej. Kozacy wciągnęli również do wojny Moskwę, poddając Ukrainę władzy carskiej.

Kiedy hetmanem powstania został Iwan Wyhowski, przewagę wśród Kozaków zdobyli zwolennicy porozumienia z Polakami. Również po stronie polskiej dominowała chęć zakończenia wyniszczającej wojny. W konsekwencji, w 1658 r. zawarto Ugodę Hadziacką. Przekształcała ona Rzeczpospolitą Obojga Narodów w Rzeczpospolitą Trojga Narodów, przyznając odrębny status ziemiom, na których żyli Kozacy. Zakładała ona gwarancję praw ludności prawosławnej, a także stopniową nobilitację Kozaków. Powołano oddzielną drabinę urzędów dla ziem ukrainnych, które miały być obsadzone wyłącznie ludźmi z nich pochodzącymi, zaś szlachta mogła powrócić do swoich majątków.

Spory o to, czy Ugoda Hadziacka miała szanse zakończyć niszczącą wojnę domową trwają do dziś. Wkrótce po zawarciu unii, z inspiracji rosyjskiej przeciwko Wyhowskiemu zbuntowali się szeregowi Kozacy. Został on pozbawiony buławy hetmańskiej, a wojna z Rzeczpospolitą została wznowiona.

Prawdziwą katastrofą okazał się najazd szwedzki w 1655 roku. Wobec zajęcia większej części Wielkiego Księstwa Litewskiego i Ukrainy przez Rosję oraz sprzymierzonych z nią Kozaków, znaczna część magnaterii i szlachty skonfliktowana z królem Janem Kazimierzem poddawała się Szwedom niemal bez walki. Jan Kazimierz musiał uchodzić za granicę. Jednak łupiestwa żołnierzy szwedzkich i służących w szeregach armii niemieckich żołnierzy najemnych w połączeniu z ich odmiennym wyznaniem (luteranizm) pobudziły rychło do oporu tak plebejskie masy, jak i szlachtę. Punktem zwrotnym wojny stała się skuteczna obrona klasztoru jasnogórskiego w końcu 1655 roku gdzie przechowywany jest otoczony kultem obraz Matki Boskiej (w czasie oblężenia obraz znajdował się na habsburskim Śląsku).

Dwór królewski wykorzystał ten fakt propagandowo, kiedy na przełomie 1655 i 1656 roku Jan Kazimierz wrócił do kraju. Ośrodkiem organizowania walki z najeźdźcami stał się Lwów, dokąd Szwedzi nie dotarli. Tamże 1 kwietnia 1656 roku w miejscowej katedrze przy ołtarzu Matki Boskiej Łaskawej, Jan Kazimierz złożył uroczyste ślubowanie, ogłaszając Matkę Boską Królową Korony Polskiej i obiecując ulgi dla uciskanego stanu chłopskiego. W ten sposób władca sankcjonował religijny charakter wojny z luterańskimi Szwedami i czynił ukłon w stronę ludu, wykorzystując jego zapał do walki z wrogiem. Uroczystą Mszę świętą w katedrze lwowskiej sprawował nuncjusz papieski, Pietro Vidoni, obecni byli liczni towarzyszący królowi dygnitarze. Pomimo niezrealizowania programu społecznego ślubów lwowskich, przeszły one do historii Polski jako ważny moment przebudzenia narodowego i symbol jedności wobec zewnętrznego zagrożenia.

Król Jan Kazimierz, pokonany przez Szwedów w bitwie, uciekł na Śląsk, na tereny znajdujące się pod panowaniem habsburskim. Szlachta, wraz z urzędnikami królewskimi przyjęła króla Szwecji za króla Polski, w zamian za gwarancje praw. Jednocześnie hetman wielki litewski Janusz Radziwiłł poddał Szwedom Wielkie Księstwo Litewskie. Z czasem jednak, Szwedzi zaczęli traktować zajęte ziemie coraz surowiej. Wywozili z nich kosztowności i dzieła sztuki. Akceptowali rabowanie chłopów przez żołnierzy. Aby utrudnić zbiegłemu królowi kontakt z krajem, Szwedzi zaczęli zajmować miasta i fortece leżące na pograniczu ze Śląskiem. Wtedy stanęli pod ufortyfikowanym klasztorem jasnogórskim, najważniejszym sanktuarium maryjnym w Królestwie polskim, podejmując próbę zajęcia klasztoru siłą.

Podniesienie ręki na sanktuarium, połączone z innymi postępkami Szwedów oburzyło szlachtę, która zaczęła ponownie popierać Jana Kazimierza. W tych okolicznościach, w grudniu 1655 roku zebrali się w Tyszowcach hetmani koronni z wojskiem, przedstawiciele rozczarowanej szlachty oraz zbuntowanych przeciwko Radziwiłłowi wojsk litewskich. Postanowili oni zawiązać konfederację, czyli zbrojny związek obywateli, powołany w celu dochodzenia naruszonych praw. Konfederaci zadeklarowali wierność Janowi Kazimierzowi, zobowiązali się walczyć ze Szwedami oraz zwołali pospolite ruszenie. Konfederacja tyszowiecka uznawana jest za symboliczny punkt zwrotny w wojnie polsko-szwedzkiej, która zmieniła się z triumfalnego pochodu najeźdźców w ciężką i krwawą wojnę, zakończoną w 1660 r. pokojem oliwskim i wycofaniem Szwedów.